1929年秋后，国民党反动派以10余倍于洪湖游击总队的兵力，在地主团防武装配合下，向江陵、石首、监利、沔阳、华容等县的革命根据地发起大规模“清剿”。洪湖境内，除沔东南根据地外，沔南区几乎被焚烧殆尽。

  活动在监利和沔阳的洪湖游击总队第一大队经过频繁的艰苦战斗后，遵照鄂西特委避敌锋芒、移师外线活动的指示，向华容一带转移。行至监利二区时，被区委再三挽留攻打尺八口镇。攻克尺八口镇后，违背特委指示，返回洪湖攻打小沙口。王尚武带一中队从洪新河进攻，段德昌带二中队从徐家老墩催马垸进攻，卢兴福带三中队前往吴家新场打接火。由于情报不准确，一、二中队与敌独立第三旅遭遇，寡不敌众，大队长王尚武牺牲，党代表王鹤负伤，中队党代表李恭成、李恭青中弹牺牲，部队伤亡50多人。鉴于形势严峻，鄂西特委书记周逸群指示段德昌率领洪湖游击总队一、三大队在洪湖一带坚持斗争，自己前往江南指挥第二大队作战，以便南北策应，牵制敌人。

  一、三大队虽遭受较大的损失，但在洪湖广大群众的支持下，不断袭扰敌军据点，逐渐将沔南区的敌人挤走。9月24日，三大队一中队在新河口伏击敌“清剿”部队，打死敌军40多人。25日，一大队进攻红善庙，打死敌军骡马30多匹，歼敌30多人。26日，段德昌集中一、三大队向峰口进击，小沙口驻敌向峰口移动，妄图合击游击队，段德昌乘机回击小沙口，歼敌70多人，活捉敌连长。10月，段德昌率一、三大队在聂家岭击溃敌独立第十三旅一个团，迫使敌军停止进攻。

  11月上旬，蒋（介石）冯（玉祥）中原战争一触即发，驻鄂敌军部分主力外调，段德昌率一、三大队趁机反攻。11月7日，一、三大队猛烈围攻驻防戴家场的2连敌军，敌军大败，退至三官殿，段德昌率部乘胜追击，歼敌1个连，缴枪90多支。9日，沔南区委组织近8000人包围府场，敌独立十四旅鲍汝堂部1个营凭借府场河堤上的土堡顽抗，开枪打死群众30多人。段德昌率一、三大队发起攻击，一举突破府场河，敌被迫向东荆河突围，一、三大队趁敌混乱之际分割穿插，全歼溃敌。12月上旬，贺闯、夏道美率沔阳县游击大队夜袭杨林尾，歼灭敌沔阳保卫团1个分队，打通沔东南区与沔东北区的交通线。中旬，段德昌率一、三大队冒雪强渡东荆河，在汪洋率领的游击队配合下，全歼驻杨树峰敌军，缴获长短枪40多支。接着，回师东荆河以南，袭击谢仁口守敌，歼敌1个连。此时，驻防峰口的独立十四旅鲍汝堂部撤走，一、三大队乘胜攻打峰口保商团，敌仓皇逃窜至沔北张沟，一、三大队胜利攻占峰口镇。至此，彻底粉碎了敌人在洪湖境内的“清剿”，洪湖西北岸根据地进一步扩大，一、三大队发展至700多人枪。

  12月20日，鄂西特委根据中央指示，在峰口镇将洪湖游击总队升编为中国红军独立第一师，亦称中央独立第一师，师长段德昌。下辖3个纵队，第一纵队由游击总队第一、三大队合编，王一鸣任司令，下辖2个大队，6个中队，有枪近700支，花机关枪2挺；第二纵队由游击总队第二大队和石首、江陵等地游击队合编，段玉林任司令，下辖4个中队，12个分队，有枪460支，花机关枪3挺；第三纵队以长阳游击队为骨干，钟祥、江陵西北和荆门城南等地游击队参加组建。全师共四五千人。